A készítmény humán rákokban általánosan mutatott kedvező hatásai többféle mechanizmus szimultán érvényesülésével magyarázhatók.
A pentóz-foszfát körfolyamat (pentose phosphate pathway = PPP) gátlása daganatos sejtekben
Az Avemar - a génexpresszióban és a fehérjék szerkezetének módosításában szerepet játszó kinázok szelektív gátlásán keresztül - a transzketoláz (TK) enzim inhibiciójával daganatos szövetekben megállítja a PPP-t. A készítmény ezen hatása daganatsejtekre szelektív: amíg a szokásosan alkalmazott humán dózis hatékonyan gátolja daganatos szövetekben a TK aktivitást, addig e dózis több mint 50-szeresét (!) kell alkalmazni ahhoz, hogy a PPP Avemar általi gátlása egészséges sejtekben is kimutatható legyen.
A TK a PPP nem-oxidatív szakaszának kulcsenzime, amely a glükózből történő ribóz-5-foszfát (R5P) keletkezését katalizálja. A R5P a nukleinsavak szintéziséhez és a nukleinsav szintézishez szükséges koenzimek előállításához használódik fel. Daganatsejtekben a PPP nem-oxidatív ága felelős a nukleinsavak ribóz-vázának előállításáért, a folyamat kulcsenzimének gátlása a daganatos mRNS szintézis, DNS replikáció és sejtosztódás összeomlását eredményezi. Részben e hatásmód alapján értelmezhető a DNS szintézist közvetlenül gátló citosztatikumok és az Avemar közötti szinergizmus is.
Egy másik, az Avemarral kezelt daganatsejtekben megfigyelhető hatás, hogy a PPP gátlása miatt a nukleinsavak szintéziséhez fel nem használt glükózt a daganatos sejtek zsírsavak és aminosavak szintézisére fordítják. Ez a folyamat a sejt érettségének, differenciáltságának fokát jelentősen emeli, azaz a ráksejtek a normális szomatikus sejtekre jellemző anyagcserére térnek át, ezáltal jelentősen veszítenek malignitásukból.
Részben ezzel a mechanizmussal értelmezhető az a - többszörösen igazolt - klinikai hatás, hogy az Avemart szedő távoli áttétes betegek össztúlélése jelentősen hosszabb az Avemart nem alkalmazókénál.
Apoptózis indukálása a poli-(ADP-ribóz)-polimeráz (PARP) gátlása révén
Az Avemar specifikusan, csak a tumorsejtekben, a caspase-3 proteáz-rendszer aktiválásával, a PARP enzim proteolitikus hasítása révén apoptózist (programozott sejthalál) okoz.
Ismeretes, hogy a daganatsejtek kóros mértékben felfokozott PARP aktivitása a malignus betegség progressziójának egyik előfeltétele, hiszen elsősorban a PARP enzimek felelősek a felfokozott sebességű sejtosztódásokkal egyre gyakoribbá váló génszintű hibák azonnali kijavításáért, valamint ezek az enzimek felelősek a daganatsejtek számos citosztatikummal szembeni rezisztenciájáért. Részben e mechanizmussal magyarázható az a tény, hogy az Avemar képes felfüggeszteni ráksejtekben a nukleinsav szintézist gátló gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát.
Ugyanakkor azt is ki kell emelni, hogy az Avemar csak azokban a kórképekben befolyásolja a PARP aktivitását, amelyekben az apoptózis rátája kóros mértékben lecsökkent, és megfordítva, azokban a betegségekben (pl. bizonyos hemato-onkológiai kórképek), amelyekben az apoptózis rátája kórosan felfokozott, az Avemar az apoptózis mértékét csökkenti.
A daganatellenes természetes ölősejtek (natural killer = NK) aktivitásának fokozása
Avemarral történő kezelés hatására akár 90 százalékkal is csökken a ráksejtek felszínén a fő hisztokompatibilitási komplex-I (MHC-I) koncentráció, ezáltal a daganatsejtek a természetes ölősejtek célpontjai lesznek. Egészséges sejtek MHC-I antigén szintjét az Avemar nem befolyásolja.
A szervezet természetes daganatellenes immunválasza a „sejtes" immunrendszer működésén alapul. Az elsődleges tumorellenes sejtes immunválasz az NK sejtek aktivitásának függvénye, az NK sejtek alkotják a rák ellenes immunválasz első „vonalát". Ezeknek a sejteknek az aktivitását az MHC-I antigének csökkent szintje fokozza. Megfordítva: azt a sejtet, amelynek felszínén magas az MHC-I koncentráció, az NK sejt nem támadja meg. A ráksejtek egyik menekülési technikája éppen ez: fokozzák az MHC-I szintézist (daganatos MHC-I upreguláció), mintegy „álcázzák magukat", elrejtőznek a természetes ölősejtek elől.
Az Avemar jelentősen gátolja a ráksejteket abban, hogy MHC-I molekulákat szintetizáljanak, így az NK sejtek áldozatául esnek. Részben ezzel a mechanizmussal magyarázható az Avemar antimetasztatikus hatása.
Intracelluláris adhéziós molekula (CD54, ICAM-1) expressziójának indukálása
Az Avemar önmagában jelentősen fokozza az ICAM-1 molekulák daganatos érfalbeli szintézisét, és ez a hatása szinergisztikus a tumornekrózis faktor-alfa (TNF-a) hasonló hatásával.
A daganatellenes természetes immunválasz másik „vonala" a makrofágok (mononukleáris falósejtek) működésén alapul. A makrofágok által termelt egyik citokin, a TNF-a mind közvetlen (apoptózis indukciója, oxigén gyökök termelése), mind közvetett (daganatok érképzésének gátlása, egyéb tumorellenes sejtes reakciók fokozása) módon képes a daganatsejteket elpusztítani. Ahhoz, hogy tumorellenes hatásukat kifejtsék, a makrofágoknak a ráksejtek közelébe kell jutniuk. Ez a keringés révén, majd az érpályából történő kivándorlással történik. Az ICAM-1 az a fehérje, amely a fehérvérsejteket az érfalon átsegíti és bejuttatja a célszövetbe. Amikor egy rákos daganat a kb. 1 mm3-es méretet eléri, intenzíven kezdi kiépíteni a saját érhálózatát (daganatos angiogenezis). A daganatok saját ereinek sajátossága, hogy nem, vagy alig található bennük ICAM-1. A rosszindulatú daganatoknak ez az egyik legspecifikusabb menekülési (escape) technikája. Ugyanis, hiába aktiválja a szervezet a daganatellenes immunválasz sejtes elemeit, azok nem képesek kilépni a daganatokban lévő érhálózatból, így nem tudnak eljutni a daganatsejtek közelébe („célközelbe"), hogy azokat elpusztítsák.
Az Avemar kettős módon (önmagában és a makrofágok TNF-a termelésének növelésével) fokozza daganatos erekben az ICAM-1 szintézist és így a tumorellenes fehérvérsejtek tényleges eljutását a daganatsejtekhez.
A ciklooxigenázok (COX) gátlása
Az Avemar jelentősen gátolja a COX-1 és COX-2 enzimeket kódoló gének expresszióját.
Ezzel magyarázható az Avemar nagyfokú gyulladáscsökkentő hatása, valamint részben ez a mechanizmus állhat az Avemar állatkísérletekkel igazolt vastagbél rák prevenciós hatásai mögött.
A tumorsejtek pusztulásának elősegítése
- Az Avemar serkenti a tumorsejtek öngyilkosságát (apoptózis) előidéző folyamatokat (az ábra bal felső része).
- Az Avemar fokozza az NK-sejtek (natural killer, azaz természetes ölősejtek) aktivitását. Az elsődleges tumorellenes sejtes immunválasz az NK-sejtek aktivitásának függvénye. A tumorsejtek azonban sokszor "álcázzák" magukat, így az NK-sejtek nem találják meg őket. Az Avemar az álcázásra használt molekulák mennyiségét jelentősen csökkenti (MHC-I antigénszint csökkenés), ami elősegíti a daganatsejtek NK-sejtek által történő elpusztítását (az ábra jobb alsó része).
- Az Avemar fokozza az ún. makrofágok (az immunrendszer nagyméretű falósejtjei) aktivitását. A makrofágok minden szervben és szövetben előfordulnak, s olyan biológiailag aktív molekulákat termelnek, amelyek képesek megölni a tumorsejteket, vagy megakadályozni a daganat felé vezető erek kialakulását (az ábra bal alsó része).
- Az Avemar elősegíti az immunsejtek vérkeringésből való kilépését és a daganathoz történő eljutását. Az immunsejtek eljutása a gyulladás/daganat helyéhez alapvető része a hatékony immunválasznak (az ábra jobb felsőrésze)